Categorii

Editii

De la mecanismul de actiune al antidepresivelor la activitatea lor terapeuticã

Michel BOURIN*

Abstract

The trycyclic antidepressant medication has been used for more than thirty years in the treatment of depression although their mechanisms of action are still not completely understood. During the last years, the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) that specifically interact with this amine have been clinically proved to have simmilar efficiency in the treatment of most of the depressive disorders. Before trying to find “true” antidepressants, we should first shift our attention from their sites of action to their interaction with the G proteins. Certain substances that are now used as antidepressants have also proved efficient in the treatment of other conditions. This is the case of the SSRIs that are being employed in the treatment of the obssesive compulsive disorder (OCD), the MAOIs, effective in the treatment of social phobia and also of the trycyclic antidepressants used to treat generalized anxiety disorder and panic disorder.

These facts make us consider that the antidepressant terminology may be obsolete and more in contrast with reality.

Key words: antidepressants, catecholamines, G proteins, anxiety disorder, OCD, social phobia.

Descoperirea antidepresivelor triciclice sunt considerate de atunci produse clasice ale tratamentului depresiei, dar au efecte secundare nedorite care diminuã adesea complianta la tratament. Pe de altã parte, acesti derivati s-au dovedit eficace si în alte patologii decât depresia. Rãmâne deci de elucidat modul de actiune cunoscut al antidepresivelor, atât al ADT cât si al noilor antidepresive si de a întelege mai bine pe ce noi baze ar fi posibil sã se aseze descoperirea de noi antidepresive.

Scopul acestui articol este de a rãspunde la aceste întrebãri.

DE LA ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE
LA INHIBITORII RECAPTARII SEROTONINEI

Antidepresivele triciclice (ADT) si-au dovedit eficacitatea si diferitele studii considerã cã în depresia endogenã ca si în cea reactionalã aceastã eficacitate variazã între 70 si 80%. Trebuie semnalat cã majoritatea studiilor moderne au fost realizate tinând cont de DSM III si DSM IIIR, unde nu se mai folosesc notiunile endogenã si reactionalã. În acelasi timp, diferitele studii clinice au arãtat cã efectul placebo ar putea fi în jur de 40%, poate chiar mai mult, de unde dificultatea de a evidentia eficacitatea unui nou antidepresiv, stiind cã, „grosso modo“, acesta ar trebui sã aibã un plus de eficacitate de cel putin 20% comparativ cu placebo. Deci, aceste ADT si-au dovedit eficacitatea; nu este însã mai putin adevãrat cã majoritatea au efecte secundare greu de neglijat. Aceste efecte sunt legate de proprietãtile lor farmacologice si mai ales de proprietãtile antihistaminice H1 (care determinã sedare), adrenalitice alfa 1 (responsabile de hipotensiunea ortostaticã, dar si de sedare) si anticolinergice (care conduc la scãderea secretiei salivare, uneori la retentie urinarã, iar la vârstnici episoade confuzionale si tulburãri amnezice). În sfârsit, efectul lor stabilizant asupra membranei celulare le conferã o cardiotoxicitate clarã în cazul dozelor mari luate în scop suicidar (cu alungirea complexului QRS). Deja de multi ani s-a încercat gãsirea unei legãturi între activarea diversilor receptori SNC si proprietãtile antidepresivelor, ca si ale altor psihotrope. Astfel, stimularea trezirii este legatã de sistemul noradrenergic, cea a dispozitiei atât de cel noradrenergic, cât si de cel serotoninergic si dopaminergic. Cresterea motricitãtii (tradusã adesea clinic prin agitatie) este legatã de sistemul dopaminergic. Efectul anorexigen initial ar fi legat de efectul noradrenergic, cea a dispozitiei atât de cel noradrenergic, cât si de cel serotoninergic si dopaminergic. Efectul anxiogen initial ar fi legat de efectul pe sistemul noradrenergic, dar se pare cã este mai curând un efect de blocaj al noradrenalinei la nivelul locusului coeruleus. Activiatatea delirantã ar fi legatã de o activare a sistemului dopaminergic si în sfârsit, farmacodependenta este legatã clar de o activitate dopaminergicã.

La ora actualã existã substante a cãror actiune primarã este esentialmente o inhibare a recaptãrii serotoninei, cum ar fi desipramina (Bourin si colab., 1996). Pe de altã parte s-a pus în evidentã o actiune a antidepresivelor asupra receptorilor 5-HT3, probabil via blocajul canalelor de potasiu (Redrobe si colab., 1996). Pare deci din ce în ce mai posibil ca antidepresivele pe care le cunoastem (ADT sau IRS) sã aibã un mod de actiune diferit asupra receptorilor 5-HT. Trebuie retinut faptul cã toate experimentele descrise mai sus au fost fãcute prin administrarea acutã a antidepresivului. Este posibil ca modul de actiune pe termen lung al ADT si al IRS sã fie acelasi, pe receptorii mentionati.

Se dovedeste probabil cã receptorii 5-HT1B, în afara actiunii lor de facilitare a eliberãrii de 5-HT, servesc drept „macaz“ pentru acest neurotransmitãtor spre alti receptori serotoninergici. Dezbaterea pe tema selectivitãtii a fost redeschisã recent, odatã cu aparitia unor substante inhibitoare ale recaptãrii noradrenalinei si serotoninei (venlafaxinã si milnacipran) si care nu au efectele anticolinergice si antihistaminice ale ADT. Este dificil de spus care este adevãratul raport între cele douã inhibitii ale recaptãrii. Venlafaxina are o foarte clarã relatie dozã-efect (Redrobe si colab., 1998a), astfel încât cresterea posologiei antreneazã un mai bun rãspuns terapeutic.

ALTE CAI PENTRU DESCOPERIREA DE NOI ANTIDEPRESIVE

Studiile animale au arãtat cã ADT ar putea sã se comporte ca niste compusi care interactioneazã cu proteinele G (Moor si colab., 1987). Astfel, s-ar putea avansa ipoteza în care depresia ar putea fi consideratã o tulburare a super-familiei proteinelor G cuplate cu un receptor. Aceastã tulburare, determinatã în unele cazuri de un defect genetic, ar putea sã se manifeste în receptori sau alternativ în proteinele G, conducând astfel la un cuplaj defectuos între cele douã si deci antrenând mecanisme de transductie anormale. Aceste anomalii ar putea fi determinate de unii hormoni si agenti stresanti, ceea ce ar putea antrena schimbãri în unele subunitãti ale proteinelor G. Aceste descoperiri ar putea explica incidenta tulburãrilor de dispozitie din unele anotimpuri si din unele momente critice ale vietii cum ar fi pubertatea, perioada premenstrualã, post-partum-ul, menopauza, sau de dupã unele evenimente stresante. Efectele hormonilor si stresului asupra proteinelor G sunt extrem de interesante pentru viitorul cercetãrii în domeniu. În plus, identificarea genelor care codificã aceste proteine (Blatt si colab., 1988) ar putea ajuta la evaluarea importantei geneticii si factorilor de mediu în functionarea defectuoasã a acestor proteine. Astfel, un defect ar putea fi de o importantã criticã în predispozitia sau fiziopatologia depresiei dacã este localizat sau se poate exprima în regiuni specifice ale creierului sau în neuroni.

Aceastã ipotezã permite unificarea datelor aparent divergente privind anomaliile receptorilor în depresie si oferã si o nouã interpretare a disfunctionãrii mesagerului secund (Wachtel, 1989). Având în vedere cã perturbãrile observate se refereau la superfamilia proteinelor G si nu la simplele proteine G, se poate avansa ipoteza cã noile studii asupra depresiei vor putea releva anomaliile altor receptori cuplati cu proteinele G, care nu sunt studiati în mod curent: cei ai histaminei, adenozinei, ACTH-ului, receptorii opioizi, ai TRH-ului, ai CRH-ului, somatostatinei, vasopresinei, colecistokininei. Toate acestea sunt substante ai cãror receptori ar putea fi alterati în depresie. Pe de altã parte, scopurile terapeutice ale acestei ipoteze pot implica noi tinte – proteinele G – si pot deschide noi perspective în tratamentul depresiei. Astfel se pot gãsi pentru noile antidepresive modalitãti de actiune dupã modelul toxinelor bacteriene ce pot modifica proteinele G de o manierã definitivã. Una din provocãrile cele mai interesante pentru farmacologi si chimisti este sinteza derivatilor care ar actiona selectiv pe proteinele G. Dezvoltarea unor astfel de compusi ar putea însemna sfârsitul erei modulãrii receptorilor prin agonisti si antagonisti, insuficient de puternici pentru a obtine efectele dorite.

O altã cale a cercetãrii actuale încearcã sã includã în aceeasi moleculã proprietãti care ar creste viteza de actiune a antidepresivelor; este cazul blocãrii receptorilor presinaptici 5-HT1A prin pindolol, care actioneazã de asemenea asupra receptorilor 5HT1B (Bourin si colab., 1998) dar si prin buspironã (Redrobe si colab., 1998b) sau clonidinã (Redrobe si colab., 1997c).

EVOLUTIA NOTIUNII DE ANTIDEPRESIV

Notiunea de antidepresiv este în curs de a evolua progresiv, pe mãsurã ce acesti derivati sunt utilizati cu succes pentru a trata alte patologii psihice în afara depresiei.

Clomipramina a fost prima care a fãcut dovada unei eficiente în tratamentul tulburãrii obsesiv compulsive (TOC) în timp ce celelalte triciclice au rãmas ineficace. De fapt, metabolitul sãu desmetilclomipramina este un inhibitor puternic al serotoninei si al noradrenalinei. Celelalte inhibitoare ale recaptãrii serotoninei (fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina) s-au dovedit si ele eficace în tratamentul TOC. Eficacitatea lor în aceastã patologie nu este clar legatã de proprietãtile antidepresive, având în vedere cã aceste medicamente diminuã simptomele obsesiv compulsive la pacienti care nu sunt deprimati.

Încã din anii 1960 mai multe studii au pus în evidentã eficacitatea IMAO în stãri anxios-fobice, dar dificultatea manevrãrii acestor produsi a fãcut sã fie treptat abandonati. Aceste studii au fost confirmate mai recent si dezvoltate gratie utilizãrii unor derivati teoretic mai putin toxici, cum ar fi inhibitorii specifici ai MAO. În 1991 Liebowitz face bilantul diverselor studii, controlate sau nu, versus placebo si concluzioneazã cã aceste molecule ar prezenta eficacitate mai ales în tratamentul fobiilor sociale.

Klein si Fink observã primii cã imipramina era capabilã sã suprime atacurile de panicã, iar mai târziu (1981) Klein va arãta cã imipramina este eficace si în fobiile cu atacuri de panicã, dar ineficace în fobiile simple. Aceste observatii au condus la tratamentul preventiv al atacurilor de panicã cu doze mici de imipraminã, dozele mari exagerând fenomenul. Cresterea dozelor se efectueazã treptat, pânã se obtin dupã aproximativ trei luni posologii apropiate celor utilizate în depresie.

Bibliografie

1. Avissar S., Schreiber G., Danon A., Belmaker R.H. (1988). Lithium inhibits adrenergic and cholinergic increases in GTP binding in rat cortex. Nature 331, 440-442.
2. Birnbaumer L., Abramowitz J., Brown A.M. (1990). Receptor-effectors coupling by G-proteins. Biochim Biophys Acta 1031, 163-224.
3. Blatt C., Eversole-Cire P., Cohn V.H. (1988). Chromosomal localization of genes encoding guanine nucleotide-binding protein subunits in mouse and humans. Proc Natl Acad Sci USA 85, 7641-7646.
4. Bourin M., Redrobe J.P., Baker G. Pindolol does not act only on 5-HT1A receptors in augmenting antidepressant activity in mouse forced swimming test. Psychopharmacology, 1998, 136, 226-234.
5. Bourin M., Colombel M.C., Nizard J., Hascoet M., Baker G.B. (1998). Evaluation of efficacies of different classes of antidepressants in the forced swimming test in mice at different ages. Prog. Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 22, 343-351.
6. Klein D.F. (1981) Anxiety reconceptualized. In: Klein D.F., Rabkin J. Eds. Anxiety: New research and changing concepts, New-York, Raven Press, 235-263.
7. Liebowitz M.R. (1992) Reversible MAO inhibitors in social phobia, bulimia and other disorders. Clin Neuropharm 15, suppl 1, 434A-435A.
8. Lesch K.P., Aulakh C.S., Tolliver T.J., Murphy D.L. (1991). Regulation of G proteins by chronic antidepressant drugs in rat brain: tricyclics but not clorgyline increase Goa subunits. Eur J Pharmacol Mol Sect 207, 361-364.
9. Moor M., Honegger U.E., Weissman U.N. (1987). Organospecific qualitative changes in the phospholipid composition of rats after chronic administration of the antidepressant drug, desipramine. Biochem Pharmacol 37, 2035-2039.
10. Ozawa H., Resenick M.M. (1989). Coupling of the stimulatory GTP-binding protein Gs to rat synaptic membrane adenylate cyclase is enhanced subsequent to chronic antidepressant treatment. Mol Pharmacol 36, 803-806.
11. Redrobe J.P., Mac Sweeney C.B., Bourin M. (1996a). The role of 5-HT1A and 5-HT1B receptors with antidepressants drugs in the mouse forced swimming test. Eur J Pharmacol 368, 213-220.
12. Redrobe J.P., Pinot P., Bourin M. (1996b). The effects of the potassium channel activator, cromakalin, on antidepressants drugs in the forced swimming test. Fundam Clin Pharmacol 10, 524-528.
13. Redrobe J.P., Bourin M., Colombel M.C., Baker G.B. Dose-dependent noradrenergic and serotoninergic properties of venlafaxine in animal models indicative of antidepressant activity. Psychopharmacology, 1998, 138, 1-8.
14. Redrobe J.P., Bourin M. Dose-dependent influence of buspirone on the activities of selective serotonin reuptake inhibitors in the mouse forced swimming test. Psychopharmacology, 1998, 138, 198-206.
15. Redrobe J.P., Bourin M. Clonidine potentiates the effects of 5-HT1A, 5-HT1B and 5-HT2A/C antagonists and 8-0H-DPAT in the mouse forced swimming test. Eur. Neuropsychopharmacol., 1998, 8, 169-173.
16. Rickels K., Downing R., Schweizer E., Hassman H. (1993). Antidepressants for the treatment of generalized anxiety disorder. Arch Gen Psychiatry 50, 884-895.
17. Spiegel A.M. (1992). Heterotrimeric GTP-binding proteins: an expanding family of signal transducers. Med Res Rev 12, 55-71.
18. Wachtel H. (1989). Dysbalance of neuronal second messenger function in the aetiology of affective disorders: a pathophysiological concept hypothesising defects beyond first messenger receptors. J. Neural Transm 75, 21-29.
19. Zohar J., Insel T. (1987). Drug treatment of obsessive-compulsive disorder. J Affective Disord 13, 193-202.

***