Categorii

Editii

Sedarea, fenomen nespecific

Michel BOURIN*

INTRODUCERE

Notiunea de medicament sedativ nu corespunde unei actiuni farmacologice precise. Moleculele sedative sunt, deci, prin definitie substante care diminuã, cel mai adesea când dozele cresc, performantele psihomotorii atât la animal cât si la om. Aceste substante sunt psihotrope care apartin familiei hipnoticelor, neurolepticelor, anxioliticelor, antidepresivelor dar si familiei antihistaminicelor.

De altfel, în clinicã sedarea nu este decât un efect secundar - adesea nedorit - ce apare la utilizarea medicamentelor mai sus mentionate (Bourm si e artret, 1985). Acesta este motivul pentru care folosirea acestor substante rãmâne de domeniul preanesteziei, agitatiei sau fenomenelor agresive.

Scopul acestui articol este de a pune în evidentã diferitele proprietãti farmacodinamice si farmacocinetice ale substantelor ce pot fi folosite pentru a induce sedare.

CERCETAREA ACTIVITÃTII SEDATIVE LA ANIMAL

Mãsurarea activitãtii motorii spontane (actimetrul)

Clasic, activitatea motorie este studiatã cu ajutorul actimetrului Boissier-Simon (1965). În conditii obisnuite existã o relatie dozã-efect, adicã animalele se vor deplasa din ce în ce mai putin, pe mãsurã ce doza creste, iar în final vor adormi. Deplasarea lor este mãsuratã prin trecerea peste fascicule luminoase si înregistratã automat. Unele substante, cum ar fi alprazolamul, pot induce la doze scãzute o crestere a motricitãtii animalului, în timp ce la cresterea dozei se observã un efect sedativ (Bourin si colab.). S-a demonstrat cã antagonistii receptorilor alfa-1 adrenergici sunt capabili sã diminueze activitatea motorie spontanã, la fel ca si agonistii receptorilor alfa-2 (Hascoet si colab.).

Substantele intens stimulante, cum sunt amfetaminele, pot diminua în mod aparent locomotricitatea, antrenând miscãri stereotipe ce traduc hiperactivitatea „pe loc“ (actimetrele moderne pot tine cont de aceste fenomene).

Potentarea efectelor barbituricelor (Simon si colab. 1992)

Se administreazã substantele pe cale intraperitonealã cu 30 de minute înaintea unei doze hipnotice de pentobarbital sau barbital sodic. Se noteazã pentru fiecare soarece intervalul dintre administrarea produsului si suprimarea reflexului de întoarcere. Diferenta dintre aceste 2 cifre reprezintã „timpul de somn“.

Existã diferente între substante; experienta noastrã aratã cã unele cresc „timpul de somn“ indus de cele 2 barbiturice, potentându-le efectul si dovedindu-se clar substante sedative.

MÃSURAREA ACTIVITÃTII SEDATIVE LA OM

Testul substitutiei cifrã/simbol

Testul evalueazã recunoasterea informatilor senzoriale. Pentru a limita fenomenul invãtãrii, existã în mai multe variante echivalente ce permit utilizarea pentru mãsurãri repetate la acelasi subiect. Pe o grilã de referintã, unei serii de cifre de la 0 la 9 îi corespund simboluri. În 90 de secunde subiectii trebuie sã umple în numãr cât mai mare de cãsute goale cu simbolul corespunzãtor cifrei din respectiva cãsutã.

Timpul reactiei de alegere

Exploreazã integritatea sistemului senzori - motor. În general este realizat cu ajutonul Leeds Psychomotor tester, aparat constituit dintr-un tablou electronic cu un contact-buton central si alte sase dispuse în arc de cerc. Acestor sase le corespund sase diode echidistante fatã de contactul central si care se aprind de o manierã aleatorie. La aparitia stimulului luminos subiectul trebuie sã apese contactul corespunzãtor diodei luminate, cât mai rapid posibil. Doi timpi sunt mãsurati în milisecunde:
• timpul de recunoastere a stimulului
• timpul de rãspuns motor

Frecventa criticã de fuziune

Testul sudiazã functia de integrare a informatiilor senzoriale. Pe ecranul Leeds Psychometric tester, plasat la 1 m de subiecti, sunt 4 diode rosii care lumineazã intermitent Cu o frecventã care creste progresiv. La o anumitã frecventã, subiectii percep o luminã continuã - frecventa criticã de fuziune (mãsuratã în Hertzi). De asemenea, se înregistreazã frecventa corespunzând trecerii de la lunima continuã la cea intermitentã. Pragul este determinat prin metoda limitelor (3 valori „în sus“, 3 valori „în jos“).

Evaluarea subiectivã

Dupã evaluarea psihometricã, subiectilor le este propus un chestionar de auto-evaluare; acesta contine scale vizuale analogice studiind viteza de adormire a subiectului, calitatea somnului, trezirea, dinamismul la trezire si dupã teste, capacitatea de concentrare. Acelasi chestionar culege informatii despre eventualele efecte secundare resimtite (cefalee, vertij, greatã, tulburãri de vedere).

Fiecare scalã vizualã analogicã mãsoarã 10 cm. lungime. Subiectii se evalueazã trasând un semn perpendicular pe fiecare linie. Scorul este determinat prin mãsurarea în centimetrii a distantei dintre începutul liniei si semnul fãcut de subiecti. Cifrele cele mai mai corespund unor rezultate mai bune.

Numeroase studii au pus în evidentã efectele secundare ale benzodiazepinelor utilizate ca anxiolitice sau ca hipnotice, asupra performantelor psihomotorii (Warot 1987, Bounin si colab. 1987). Buspirona - anxiolitic non-benzodiazepinic prezentat ca nesedativ -antreneazã la subiectul voluntar sãnãtos aceleasi alterãri psihomotorii ca benzodiazepinele (Bourin si colab.).

ACTIUNEA SEDATIVÃ A SUBSTANTELOR ACTIONÂND ASUPRA GABA

Actiunea barbituricelor este similarã celei a benzodiazepinelor pnin faptul cã ambele cresc neunotransmiterea GABAergicã. Totusi, unele diferente existã; în primul rând, benzodiazepinele cresc frecventa deschiderii canalelor de clor, în timp ce barbituricele cresc durata acestei deschideri (Study si Barker, 1981).

Pe de altã parte, barbituricele la doze mari - în opozitie cu benzodiazepinele - au o actiune directã asupra canalului de clor, atât în prezenta cât si în absenta GABA (Mathens si Barker, 1980).

Este posibil sã se stabileascã o corelatie între procentajul de receptori ccupati si activitatea terapeuticã a benzodiazepinelor. Astfel, o ocupare de 20% duce la o actiune anxioliticã, una de 40% la efect sedativ dar în procent de 60% receptori ocupati duce la actiunea hipnoticã. Acest lucru explicã faptul cã indexul terapeutic al acestor molecule este destul de modest, atâta vreme cât existã o suprapunere între posologia care conduce la un efect anxiolitic si cea care conduce la unul sedativ. De altfel, viteza de absorbtie a benzodiazepinelor le conditioneazã efectul sedativ, probabil ca si viteza de penetrare în sistemul nervos central. Ca un exemplu, clorazepatul dipotasic în dozã de 10 mg este mai sedativ decât aceeasi dozã de prazepam. Cele douã molecule au un acelasi metabolit - desmetildiazepam - dar viteza de transformare a clorazepatului este de o orã, în timp ce cea a prazepamului este de 3 ore.

NEUROLEPTLCELE SI EFECTUL SEDATIV

În psihiatria francezã, sedarea neurolepticã este consideratã diferitã de cea indusã de tranchilizante. Unii autori, considerând notiunea de sedare neurolepticã prea vagã si ambiguã, ne propun sã vorbim mai curând despre un efect „angolitic“ (= actiune specificã impotriva angoasei psihotice !) decât despre unul sedativ. Notiunea de sedare în tratamentul neuroleptic ar fi atunci datorat unui exces al efectului asupra angoasei psihotice, asa cum, la doze mari, efectul anxiolitic al benzodiazepinelor se transformã într-unul hipnotic (Kapsambelis si colab. ,1990).

Efectul sedativ al neurolepticelor a fost considerat când o actiune terapeuticã, când un efect secundar. De exemplu, în clasificarea fãcutã de Delay si Deniker în 1961, efectul de somnolentã, pe care îl putem considena ca un efect at sedãrii extreme, este asimilat efectelor secundare ale neurolepticelor. Dimpotrivã, într-o clasificare mai recentã (Simon si colab. ,1984) efectul sedativ îsi reia locul de efect terapeutic major, asociat cu cel antiproductiv si cel antideficitar.

Efectele sedative ale neurolepticelor sunt atribuite cel mai adesea actiunii lor alfa-adrenolitice centrale (alfa-1). Se observã aceastã actiune mai ales la fenotiazine (Wolf si Villeneuve, 1990). Dupã alti autori (Richelson, 1984), actiunea sedativã a unor neuroleptice s-ar datora afinitãtii acestora pentru receptorii histaminici H1. Astfel putem spune, foarte schematic, cã substantele cele mai histaminice si cele mai adrenergice sunt cele mai sedative la om (Puech si Lacomblez, 1990).

Efectul sedativ at neurolepticelor ar depinde de:
• diversele tipuri de receptori pe care se fixeazã molecula;
• concentratia plasmaticã (Curry si colab. 1970);
• titrul în lichidul cefalo-rahidian (Wode-Hegodt si colab., 1978).

În acelasi timp, alti autori considerã cã sedarea nu pare direct legatã de concentratia plasmaticã. Ei sunt de pãrere cã efectul sedativ al unui neuroleptic apare încã de la dozele mici (non-antipsihotice) la subiectul non-psihotic (Puech si Lacomblez, 1990).

În ciuda literaturii abundente, relatia posologie/ concentratie plasmaticã/efect terapeutic nu este clar definitã pentru neuroleptice (Senon, 1990). Ea depinde de momentul administrãrii neurolepticului în raport cu debutul tratamentuhui. Într-adevãr, Wolf si Villeneuve au constatat (1990) cã somnolenta este adesea semnalatã în primele zile sau sãptãmâni ale unui tratament neuroleptic.

EFECTUL SEDATIV AL ANTIDEPRESIVELOR

În Franta, într-o abordare generalã a tratamentului antidepresiv, efectul sedativ fãcea parte integrantã din tratament. Într-adevãr, într-o epocã relativ recentã, la începutul unui tratament cu un antidepresiv, era obligatoriu sã asiguri un efect sedativ pnin asocierea unei benzodiazepine sau a unui neuroleptic sedativ (tip levomepromazin), de teamã ca înlãturarea încetinirii psihomotorii sã nu survinã înaintea ameliorãrii dispozitiei si a anxietãtii sub efectul antidepresivului; pericolul ar fi fost cel al unui act suicidar, pânã atunci imposibil de pus în practicã datoritã inbibitiei psihomotorii. Mentionãm cã în SUA aceastã asociere este consideratã o gresealã gravã; motivul invocat în acest caz este riscul de efect dezinhibitor al benzodiazepinelor ce pot fi incriminate în cazul „trecerii la act“. Englezii si germanii împãrtãsesc de mult timp acest punct de vedere. Nici în Franta aceastã asociere sedativã nu mai este o necesitate absolutã, cu atât mai mult cu cât se admite actualmente cã cea mai mare parte a antidepresivelor sunt eficace si pe tulburãrile anxioase si ale somnului, încã din primele 8-10 zile ale tratamentului.

Aceastã actiune sedativã intrinsecã a unui produs este beneficã în acele cazuri în care fenomenele anxioase si insomniace sunt în prim plan. Devine clar cã sindroamele anxiodepresive ale DSM IV - deja luate în considerare de clasificarea francezã - sunt indicatia principalã a unui antidepresiv cu proprietãti sedative.

Atunci când considerãm sedarea drept un efect secundar, ne dãm seama cã ea poate fi observatã la aproape toate antidepresivele. Frecventa cu care acest fenomen este observat este importantã pentru fiecare antidepresiv; el este gãsit în 10-30% din pacientii tratati cu antidepresive, cu exceptia aminelor secundare (din clasa triciclicelor), pentru care acest efect nu este notat decât în aproximativ 2% din cazuri (Bourin, 1983).

În caz cã sedarea este prost toleratã sau extremã, ea va putea deveni cauza întreruperii tratamentului antidepresiv - deci aspectul nu trebuie neglijat.

În alte indicatii ale antidepresivelor - cum ar fi fobiile, tulburarea obsesiv-compulsivã, tulburarea de panicã, sindroamele dureroase cronice - este diflcil sã evaluãm rolul efectului sedativ. În ceea ce priveste fenomenele dureroase, într-o revedene a literaturii, Bourin si colab. evocã în 1990 nu atât o activitate sedativã la care poate ne asteptãm, ci mai degrabã o eficacitate a acestor antidepresive având un tip de actiune serotoninergicã.

S-a raportat folosirea uneori a amitriptilinei (Laroxyl, Elavil) ca hipnotic în dozã de 25 mg seara la culcare.

Actiunea sedativã a antidepresivelor este cel mai adesea legatã de activitatea la nivetul receptorilor histaminici H1. Dimpotrivã, în cazul mianserinei actiunea sedativã este mai curând atribuitã unui efect antagonist alfa.

Printre antidepresivele având o importantã actiune sedativã, se remarcã dintre triciclice activitatea aminelor secundare. Actiunea trazodonei este si ea de mentionat.

ANTIHISTAMINICELE

Este clar cã blocarea receptorilor H1 centrali antreneazã sedare. Cea mai mare parte a neurolepticelor fenotiazinice posedã acestã proprietate (cu sau fãrã efect antagonist pe receptorii alfa-1 adrenergici).

Antihistaminicele cele mai sedative sunt: dimenhidranatul, difenilhidramina, prometazina, trimeprazina. Ultimele douã posedã de altfel si o puternicã actiune anticolinergicã. În ansamblu, sunt medicamente foarte metabolizate, ci un timp de înjumãtãtire relativ scurt, dar cu o farmacocineticã insuficient cunoscutã (fiind majoritatea introduse cu mult timp înaintea introducerii studiilor de farmacocineticã - Paton si Webster, 1985).

CONCLUZII

Notiunea de medicatie sedativã este foarte largã, incluzând toate medicamentele având o actiune pe transmiterea GABA-ergicã, pe receptorii alfa-1 adrenergici, pe receptorii colinergici si pe cei histaminergici H1.

Farmacodinamica acestor substante a indus atât la animal cât si la om alterarea performantelor psihomotorii, fãrã ca testele utilizate sã fie specifice vreunei actiuni. Pentru a pune în evidentã o actiune mai mult sau mai putin specificã s-a recurs la interactiuni. Farmacocinetica dovedeste cã este adesea necesar sã se obtinã un efect „pic“, adicã o concentratie ridicatã într-un timp scurt, antidepresivele putând fi exceptia.


Bibliografie

1. Boissier J.R. si Simon P. (1965) Action de la caféine sur la mobilité spontanée de la souris. Arch. Int. Pharmacodyn., 158:212-221.
2. Boureau F., Gay C. si Combes A. (1990) Douleur chronique, dépression et sérotonine. Psychiatr. Psychobiol., 5:169-178.
3. Bourin M. (1983) Les antidépresseurs. Ed. Ellipses, Paris, 224.
4. Bourin M. (1989) Les benzodiazépines. Ed. Ellipses, Paris, 160.
5. Bourin M., Auget J.L., Colombel M.C. si Larousse C. (1989) Effects of single oral doses of bromazepam, buspirone and clobazam on performance tasks and memory. Neuropsycho-biology, 22:141-145.
6. Bourin M., Hubert C., Colombel M.C. si Larousse C. (1987) Residual effects of temazepam versus nitrazepam on memory and vigilance in the normal subject. Human Psychopharmacology, 2:185-189.
7. Bourin M. si Le Martret F.B. (1985) La prescription sédative en odontologie. Chirurgien-Dentiste, France, 291:49-51.
8. Bourin M., Hascoët M., Mansouri B. si Bradwejn J. (1992) Comparison of behavioral effects after single and repeated administration of four benzodiazepines in three mice behavioral models. J. Psychiatr. Neurosci., 17:72-77.
9. Curry S.H., Marshall J.H.L., Davis J.M. si Janowsky D.S. (1978) Chlorpromazine plasma levels and effects. Arch. Gen. Psychiat. Scand., 58:149-173.
10. Delay J. si Deniker P. (1961) In: Méyhodes chimiothérapeutiques en psychiatrie. Paris, Masson.
11. Hascoët M., Bourin M. si Bradwejn J. si Behavioral models in mice: implications of the alpha non adrenergic system. prog. neuro-psychopharm. biol. Psychiatr., 15:825-840.
12. Kapsambelis V., Gekiere C.L. si Ginestet D. (1990) Clasifications cliniques de neuroleptiques. Etude clinique et perspectives actuelles. Encéphale, XVI:63-70.
13. Mathers D.A. si Barler J.L. (1980) Pentobarbital opens channel of long duration on cultured mouse spinal neurons. Science, 209:507-509.
14. Paton D.M. si Webster D.R. (1985) Clinical pharmacokinetics of H1-receptor antagonists (the antihistamines). Clin. Pharmacokinet., 10:477-497.
15. Puech D.M. si Lacomblez L. (1990) Les neuroleptiques. In: Les médicaments en neurologie ey psychiatrie. Bourin M., Paris, Masson, 26-52.
16. Richelson E. si Nelson A. (1984) Antagonism by neuroleptics of neurotransmitter receptors of noemal human brain in vitro. Eur. J. Pharmacol., 103:197-204.
17. Study R.E. si Barker J.L. (1981) Diazepam and (-) pentobarbital. Fluctuation analysis reveals different mechanisms for potention of GABA responses in cultured central neurons. Brain Res., 268:171-176.
18. Simon P., Lecrubier Y. si Puech A.J. (1984) Classification des neuroleptiques. Rev. Prat., 34:589-594.
19. Warot D. (1987) Evaluation des propriétés sédatives et des propriétés amnésiantes des psychotropes chez le volontaire sain. Thèse. Biol. Humaine, Université Pierre et Marie Curie, Paris VI.
20. Wode-Helgodt B. Fyro B. si Sedvall G. (1978) Clinical effects and drug concentrations in plasma and cerebrospinal fluid in psychotic patients treated with doses of chlorpromazine. Acta psychoatr. Scand., 58:149-173.
21. Wolf M.A. si Villeneuve A. (1990) Les effets indésirables des neuroleptiques. L’encéphale, XVI:111-124.

***