Categorii

Editii

STUDIU CLINIC PRIVIND IMPLICAREA POLIMORFISMULUI GENEI MTHFR ÎN SCHIZOFRENIE SI DEPRESII

Liana FODOREANU*, Lucia PROCOPCIUC**, Cãtãlina CRISAN*

INTRODUCERE

Implicarea metabolismului folatului si homocisteinei este tot mai intens studiatã si discutatã în psihiatrie dupã ce în urmã cu peste 20 ani Victor Herbert si-a tratat cu succes sindromul de deficit de folat autoindus printr-un regim de suplimentare al acestuia ( Bjelland I. et al, 2003). Enzima cu rol central în metabolismul folatului este metilentetrahidrofolat reductaza (MTHFR), deficitul acesteia soldându-se cu hiperhomocisteinemie si homocistinurie. Subiectii cu deficit sever de MTHFR au diferite fenotipuri dintre care cele mai frecvente sunt retardarea mintalã, crizele epileptice, neuropatiile periferice, tulburãri psihice. Prezenta a cel putin unei mutante heterozigote a MTHFR a fost evidentiatã si este comunicatã de literatura de specialitate la bolnavi psihotici, determinarea mutatiei heterozigote MTHFR în pozitia 677 si/sau prezenta a cel putin unei alte mutatii indicã psihoza si reprezintã un element predictiv al rãspunsului la tratament. Au fost identificate douã polimorfisme genetice comune asociate cu scãderea activitãtii MTHFR: 677C*T si 1298 A*C, prima fiind relativ frecventã în lume – aproximativ 12% din populatie prezintã genotipul TT, cu o distributie diferitã la diverse grupuri etnice (Födinger et al., 1999). Schimbarea C în T la pozitia 677 nucleotidicã a fost intensiv studiatã, consecintele sale clinice fiind dependente de starea folatului, pe când al doilea polimorfism – schimbarea A în C în pozitia 1298 nucleotidicã este mai putin clar conturatã. Diminuarea folatului se asociazã cu depresii forme severe, prelungite si care rãspund prost la tratament.

OBIECTIVUL CERCETÃRII
Ne-am propus sã evidentiem posibile corelatii între cele douã polimorfisme ale MTHFR si unele particularitãti clinice la bolnavi schizofreni si depresivi comparativ cu un lot martor.

MATERIAL SI METODÃ
Loturile de bolnavi: a. 68 pacienti schizofreni ( 58 B si 10 F) cu vârsta medie de 39,5 ani si b. 17 bolnavi cu depresie ( 12 B, 5 F) cu vârsta medie de 45 ani internati în Clinica Psihiatrie I a Spitalului Clinic Judetean de Urgentã Cluj-Napoca; acestea au fost comparate cu un lot martor reprezentat de voluntari fãrã tulburãri psihice. Pacientii au întrunit criteriile de diagnostic pentru schizofrenie conform ICD10 respectiv pentru tulburare depresivã recurentã si episod depresiv, iar parametri urmãriti au fost vârsta debutului bolii/vârsta actualã, forma clinicã a bolii, prezenta antecedentelor heredocolaterale si personale patologice, precum si deprinderea consumului de toxice (alcool, nicotinã, cafeinã). Metoda de lucru a constat în evaluarea clinicã a parametrilor pe care ne-am propus sã-i analizãm si din identificarea celor douã polimorfisme (C677T si A1298C) folosind metode colorimetrice (cu complexul streptavidine-peroxidase) confirmate prin metode PCRRFLP.

REZULTATE
Lotul a. de bolnavi a cuprins un numãr de 68 pacienti psihotici internati în Cl. Psihiatrie I Cluj- Napoca în perioada anilor 2003-2005. Vârsta medie a lor a fost de 39,5 ani iar repartitia pe sexe a fost de 58 bãrbati si 10 femei. Diagnosticul clinic, conform criteriilor ICD10 a fost de schizofrenie si tulburare psihoticã acutã polimorfã cu simptome de schizofrenie. Am avut în vedere vârsta debutului bolii, forma clinicã si prezenta antecedentelor heredocolaterale si personale pozitive, ca si existenta unui consum abuziv de alcool, nicotinã si cafeinã fiind cunoscut cã deficitul de folat si hiperhomocisteinemia sunt raportate în unele studii la alcoolici. Acelasi lot de bolnavi a fost studiat privind mutatia C677T si A1298C obtinându-se urmãtoarele rezultate:

I. Mutatia C677T
S-a determinat la 68 pacienti. S-au gãsit 25 pacienti cu heterozigotism, 11 cu homozigotism si 32 normali. Grafic 1. Polimorfismul MTHFR C677T. Am încercat sã corelãm aceste mutatii cu parametri mentionati si sã comparãm tipurile de mutatii între ele si am constatat cã: Vârsta debutului bolii psihice nu se deosebeste semnificativ la pacienti în functie de felul mutatiei la nivelul MTHFR, fiind cea obisnuitã pentru debutul schizofreniei (majoritatea cazurilor au avut debutul între 20-30 ani). Totusi, pacientii heterozigoti se remarcã printr-un debut mai precoce al psihozei: sub 20 ani la 9 cazuri fatã de 3 subiecti homozigoti si 7 normali. Forma clinicã cea mai frecventã a schizofreniei a fost schizofrenia paranoidã (49 cazuri), au urmat pacientii cu diagnosticul de tulburare psihoticã acutã polimorfã cu simptome de schizofrenie (12 pacienti) si apoi tulburarea schizoafectivã (4 pacienti), schizofrenie nediferentiatã (3). Prezenta antecedentelor heredocolaterale patologice pozitive (boli cardiovasculare, digestive, metabolice, psihiatrice) a fost remarcatã la un numãr mare de pacienti, fãrã diferente între pacientii normali/hetero- si homozigoti. Antecedentele heredocolaterale psihiatrice au existat în numãr mai mare la heterozigoti (12 din 25 bolnavi având una sau mai multe rude cu psihoze sau retard mintal) fatã de homozigoti (2 din 11 cazuri) si normali (11 din 32). Consumul abuziv de alcool a fost întâlnit la 9 din cei 25 heterozigoti, la 11 din 32 normali si la 6 din cei 11 homozigoti, iar fumatul si consumul de cafeinã nu a diferit între pacientii normali si cei cu hetero-/homozigotism.

II. Mutatia A1298C
A fost determinatã la 67 din cei 68 pacienti psihotici; heterozigotii au fost în numãr de 28 (24 bãrbati, 4 femei), normalii în numãr de 39 (34 bãrbati, 5 femei), nici un caz cu homozigotism. Grafic 2. Polimorfismul MTHFR A1298C. Vârsta de debut a afectiunii a fost si în cazul acestei mutatii sub 20 ani într-un numãr mai mare de cazuri la heterozigoti (9 din 28 cazuri fatã de 11 din 39), iar diagnosticul cel mai frecvent a fost schizofrenia paranoidã urmatã de tulburarea psihoticã acutã polimorfã la ambele grupe de bolnavi. Antecedentele heredocolaterale psihiatrice au fost evidentiate la 7 pacienti din 28 heterozigoti si la 11 din cei 39 normali, fiind reprezentate de una sau mai multe rude de gradul I si II cu tulburãri psihotice, retard mintal, dementã si dependentã alcoolicã.

Existenta unei posibile legãturi între polimorfismul MTHFR si evolutia bolii, respectiv rãspunsul/rezistenta la tratament reprezintã un alt obiectiv al studiului, datele pe care le avem sunt partiale, nu s-a încheiat evaluarea tuturor pacientilor pe o perioadã de 2 ani dupã externare. Un rãspuns partial la tratament a fost evidentiat la 23 pacienti, 11 prezentând heterozigotism pentru mutatia C677T iar 8 – heterozigotism pentru A1298C; cei 6 bolnavi rezistenti la tratament (au primit cel putin patru antipsihotice în doze corecte, o perioadã de timp de minimum sase sãptãmâni fiecare) au prezentat fie polimorfism C677T, fie A1298C, fie ambele. Lotul b. de bolnavi a fost constituit de 17 pacienti depresivi al cãror diagnostic conform criteriilor ICD10 a fost de tulburare depresivã recurentã, episod actual mediu si sever în 14 cazuri, episod depresiv mediu în 3 cazuri. Mutatia C 677T a fost determinatã la toti subiectii, evidentiindu-se heterozigotismul în 7 cazuri, 10 fiind normali si nici unul homozigot. Mutatia A1298C a fost determinatã pânã la data studiului doar la un numãr de 8 pacienti, heterozigotii si normalii fiind în numãr egal (4). Nu am putut face corelatii semnificative între prezenta unui tip de polimorfism si vârsta debutului bolii, antecedentele heredocolaterale si forma clinicã/evolutia bolii.

III. Lotul martor
A fost reprezentat de 40 subiecti voluntari sãnãto si, 15 de sex masculin, 25 de sex feminin. Mutatia C677T a prezentat heterozigotism în 5 cazuri (femei), nici un subiect homozigot si 35 subiecti normali. Mutatia A1298C: 4 heterozigoti, nici un homozigot, 36 normali.

DISCUTII

Determinarea mutatiei heterozigote a MTHFR în pozitia 677 si 1298 a dus la rezultate contradictorii comunicate în literatura de specialitate referitor la posibila semnificatie diagnosticã si terapeuticã. Cele mai multe studii se referã la pacienti schizofreni cu valori crescute ale homocisteinemiei (Reglan et al., 1995, 1997, Susser et al., 1998) si conchid cã homozigozitatea pentru MTHFR termolabilã poate fi un factor de risc pentru psihoze schizofrenia-like, administrarea de
folat putând diminua acest risc.
Arinami et al., 1997 au gãsit cresterea frecventei homozigozitãtii pentru mutatia T677 a genei MTHFR atât în schizofrenie cât si în depresii, ceea ce se contrazice cu constatãrile lui Kunugi et al., 1998 care nu gãsesc o relatie cauzalã între polimorfismul C677T aparitia schizofreniei sau tulburãrilor afective. Lotul de pacienti psihotici studiat de noi evidentiazã prezenta mutatiei heterozigote pentru pozitia 677, dar si 1298 a MTHFR la un numãr semnificativ de mare de subiecti comparativ cu lotul martor, homozigotismul fiind evidentiat doar pentru mutatia C677T si lipsind pentru A1298C. Bolnavii heterozigoti au avut o vârstã de debut a psihozei mai tânãrã si antecedente încãrcate heredocolaterale cu patologie psihiatricã. Aceste aspecte ar putea explica cel putin în parte evolutia mai putin favorabilã si destul de trenantã a acestor pacienti si chiar rezistenta la tratament a celor 6 pacienti (care aveau cel putin una dintre cele douã forme de polimorfism). Numeroase studii recomandã o terapie cu vitamine B (incluzând folat si riboflavinã) asociatã medicatiei antipsihotice la schizofreni, chiar în lipsa unor dozãri ale folatului si homocisteinei. Regland et al., 1995, afirmau cã schizofrenia este legatã de deprivarea creierului în nutrienti vitali în perioada dezvoltãrii fetale, folatul fiind unul dintre acestia; corectarea deficitului din perioada intrauterinã este recomandatã de unii autori pornind de la implicarea folatului în productia de neurotransmitãtori si hormoni.

S-a constatat cã alcoolicii cronici care au fost supusi sevrajului prezintã o hiperhomocisteinemie moderatã care este în parte datoratã scãderii folatului intracelular; dar ea poate fi si rezultatul unor tulburãri înãscute si al unor factori genetici care afecteazã activitatea enzimaticã pe calea transsulfurãrii si remetilãrii; în aceastã situatie MTHFR termolabilã si deficitul de cystathionine-beta-syntase si deficitul de MTHFR sunt cei mai probabili factori etiologici (Bleich et al., 2000). Evidentierea consumului abuziv si chiar a dependentei cronice la alcool la unii dintre pacientii psihotici luati în studiu face ca semnificatia polimorfismului MTHFR sã fie complexã, ea putând apartine atât psihozei cât si dependentei alcoolice. Literatura mentioneazã implicarea folatului în tulburãrile depresive: Taylor et a. 2003, Bjelland et a.,2003, unii autori ajungând la concluzia cã severitatea tulburãrilor depresive este mai mare în cazul deficitului de folat si al polimorfismului MTHFR, iar administrarea de vitamine B ar grãbi rãspunsul terapeutic al antidepresivelor si ar putea sã controleze disfunctia cognitivã a depresivilor (Bell et al. ,1990, Wesson et al., 1994).

CONCLUZII

1. Frecventa mutatiei C677T si A1298C a fost mai mare la pacientii schizofreni comparativ cu lotul martor, numãrul heterozitilor fiind semnificativ crescut. Aceasta sugereazã implicarea polimorfismului MTHFR în patogeneza bolii. Rezultate neconcludente am obtinut în cazul pacientilor cu tulburare depresivã, dar numãrul mic de cazuri ne obligã la prudentã în interpretarea acestor rezultate. 2. La pacientii cu heterozigotism C677T schizofrenia a debutat la o vârstã mai tânãrã, iar antecedentele heredocolaterale ale lor au fost pozitive în sensul prezentei de afectiuni psihice la una sau mai multe rude apropiate. 3. Evolutia nefavorabilã la tratamentul antipsihotic a fost mai frecventã la pacientii care prezentau cel putin una dintre mutatii, desi nu am încheiat perioada de urmãrire decât la un numãr relativ mic de cazuri. 4. Suplimentarea tratamentului cu vitamine B ar putea fi o sansã în plus pentru rezolvarea acestor cazuri dacã avem în vedere conceptul conform cãruia genotipul 677TT poate fi asociat cu cresterea homocisteinemiei. Cu toate cã eficienta tratamentului cu acid folic asupra hiperhomocisteinemiei este cunoscutã, rãmâne sã clarificãm dacã acest tratament este în mãsurã sã reducã si incidenta bolilor induse de hiperhomocisteinemie.

BIBLIOGRAFIE

1. Adams S. L., ( 2003). Folic acid deficiency – involvement in disease processes. The art of cytology. www.i2k.com
2. Arinami T., Zamada N. (1997). Methylentetrahydrofolate reductase variant and schizophrenia/depression. Am. J. Med. Genet. 74(5):526-8.
3. Bell I.R., Edman J.S., Miller J., Hebben N., Linn R.T., Ray D., Kayne H.L. (1990). Relationship of normal serum vitamin B12 and folate levels to cognitive test performance in subtypes of geriatric major depression. j. Geriatr. Psychiatry Neurol. 3(2):98-105.
4. Bjelland I., Tell G.S., Vollset S.E., Refsum H., Ueland P.M. (2003). Folate, vitamin B12, homocysteine and MTHFR 677C->T polymorphism in anxiety and depression: the Hordaland Homocysteine Study. Arch. Gen. Psychiatry. 60(6):618-626.
5. Bjelland I., Ueland P.M., Vollset S.E. (2003). Folate and depression. Psychotherapy and Psychosomatics 72:59-60.
6. Bleich S., Degner D., Wiltfang J., Maler M., Niedman P., Cohrs S., Mangholz A., Porzig J., Sprung R., Rüther E., Kornhuber J. (2000). Elevated homocysteine levels in alcohol withdrawal. Alcohol and Alcoholism. 35 (4):351-354.
7. Födinger M., Walter H.H., Sunder-Plassmann G. (1999). Molecular biology of 5,10-methylenetetrahydropholate reductase. JNephrol . 13:00-00.
8. Kunugi H., Fukuda R., Hattori M., Kato t., Tatsumi M., Sakai T., Hirose T., Nanko S. (1998). C677T plymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase gege and psychoses. Mol. Psychiatry. 3 (5):435-7.
9. Regland B., Germgärd T., Gottfries C.G., Ggrenfeldt B., Koch-Schmidt A.C. (1997). Homozygous thermolabile methylenetetrahydropholate reductase in schizophrenia-like psychosis. J. Neural Transmission. 104 (8-9):931-941.
10. Susser E., Brown A.S. (1998). Schizophrenia and impaired homocysteine metabolism: a possible association. Biol. Psychiatry 44(2):141-3.
11. Taylor M.J., Carney S., Geddes J., Goodwin G. (2003). Folate for depressive disorders. Cochrane Databese Syst. Rev. 2: CD003390.